Cómo la cúrcuma rediseña la mortalidad de las células cancerosas

Nuestro cuerpo consta de entre 10 y 13 billones de células. A medida que crecemos, nuestro cuerpo sigue renovando sus tejidos y células cada 100 días. Para renovarse cada 100 días, la tasa de muerte celular ronda los 100-130 mil millones de células cada día.

Las células normales crecen, se replican y sufren muerte celular como una forma de renovarse. Las células cancerosas se diferencian de las células normales en muchos aspectos:

• Ellos mismos regulan las señales de crecimiento.
• No responde a señales inhibidoras del crecimiento.
• Pueden replicarse ilimitadamente.
• Metastatizan o se diseminan a diferentes partes del cuerpo.

Su incapacidad para sufrir la muerte celular es lo que dificulta el tratamiento de las células cancerosas. Las dos formas principales de muerte celular son: apoptosis y necrosis.

La apoptosis se define como “muerte celular programada” que garantiza una supervivencia saludable o un equilibrio de muerte entre las células.

La apoptosis es sólo una forma de muerte celular. La necrosis es un tipo inespecífico de muerte celular en el que la célula se rompe y provoca una respuesta inflamatoria. Los mecanismos adicionales de muerte celular incluyen autofagia, entosis, paraptosis y anoikis.

Tabla de contenidos [ Mostrar ]

• ¿Por qué se elige la apoptosis como objetivo para el tratamiento del cáncer?
• ¿Por qué existe la necesidad de inductores selectivos de la apoptosis en el tratamiento del cáncer?
• ¿Cómo la cúrcuma rediseña la mortalidad de las células cancerosas?
  • 1. La curcumina activa señales dentro de las células cancerosas para iniciar la muerte celular.
  • 2. La curcumina actúa sobre las vías externas de muerte celular para matar las células tumorales.
  • 3. La curcumina bloquea la actividad de las vías de supervivencia celular.
• ¿Cuáles son los diferentes objetivos que modula la curcumina para inducir la apoptosis en células cancerosas?
• ¿Cómo mata la curcumina selectivamente las células tumorales y no las normales?
• ¿La curcumina ejerce actividad anticancerígena a través de otras formas de muerte celular?
• ¿Cuáles son las aplicaciones prácticas de la capacidad de la curcumina para reprogramar células cancerosas?
• Conclusión

¿Por qué se elige la apoptosis como objetivo para el tratamiento del cáncer?

La apoptosis es un mecanismo muy bien programado dirigido por genes. Es una forma de muerte celular. Sus características implican la contracción de las células, la condensación del material genético, la destrucción de la membrana y otros orgánulos celulares.

La apoptosis es un mecanismo que se estudia con gran detalle porque dicta la forma de proliferación y supervivencia celular.

También proporciona la base para la idea de que, al igual que otros programas metabólicos, incluso la muerte celular puede verse alterada por mutaciones.

Esto implica que el defecto en las vías apoptóticas puede contribuir a enfermedades neurodegenerativas (degeneración del cerebro) y malignidades.

La idea de que la apoptosis podría desempeñar un papel en la malignidad se remonta a la década de 1970.

Se pensaba que la necrosis, un tipo de muerte celular que ocurre cuando la célula está dañada, era responsable de la regresión o resolución espontánea de los tumores; pero se descubrió que un gran porcentaje de la pérdida celular se debía a la apoptosis.

La apoptosis afecta el inicio, la progresión y la diseminación del tumor a otras partes del cuerpo. Las células normales sufren destrucción, pero las células cancerosas con mutaciones permanecen inmortales.

No sólo son inmortales, sino que también siguen proliferando.

Para metastatizar la célula cancerosa debe adquirir la capacidad de sobrevivir en el torrente sanguíneo e invadir tejidos extraños.

La interrupción de la apoptosis contribuye a cada una de estas propiedades. También puede contribuir a la resistencia a los medicamentos en el cáncer.

Dado que la apoptosis consiste en eventos regulados con precisión que generalmente están alterados en los tumores, se elige la apoptosis sobre otros tipos de muerte celular como objetivo de la terapia; ya que cada uno de estos pasos apoptóticos programados puede manipularse con finos terapéuticos.

¿Qué quiere decir esto?
Se prefiere la apoptosis a otras formas de muerte celular como objetivo terapéutico, ya que consta de pasos secuenciales que pueden modularse de manera que sean relevantes para el tratamiento.

¿Por qué existe la necesidad de inductores selectivos de la apoptosis en el tratamiento del cáncer?

Los agentes anticancerígenos diseñados para provocar la apoptosis en células tumorales también inducen la apoptosis en tejido normal. Esto contribuye a la toxicidad inducida por la quimioterapia.

Por tanto, existe la necesidad de buscar inductores selectivos de la apoptosis, aquellos que sólo inducen la apoptosis en células tumorales.

Diversas señales pueden inducir la apoptosis.

Los desencadenantes externos incluyen la reducción de oxígeno, la radiación, el agotación de las proteínas que permiten la supervivencia, mientras que los desencadenantes internos incluyen daño al ADN, defectos en los genes, etc.

Dirigirse a la apoptosis en el tratamiento del cáncer se puede mediar de las siguientes maneras:

• Manipulación de vías antiapoptóticas.
• Restaurar la función de las vías proapoptóticas.
• Uso de ligandos de muerte para activar las vías del receptor de muerte
• Mejora del efecto de las mutaciones proapoptóticas.

Un fármaco anticancerígeno exitoso es aquel que mata las células tumorales sin crear toxicidad en las células normales. Esto lleva nuestra atención a los compuestos naturales que pueden inhibir la formación de tumores.

De hecho, las dietas ricas en frutas y verduras pueden reducir el riesgo de cáncer. Se están identificando varios extractos de plantas con potencial quimiopreventivo.

¿Qué quiere decir esto?
Se requiere la necesidad de inductores selectivos de apoptosis o compuestos que causan la muerte celular para que solo las células tumorales mueran y las células normales permanezcan ilesas.

¿Cómo la cúrcuma rediseña la mortalidad de las células cancerosas?

Se observa una baja incidencia de cáncer en las regiones donde la cúrcuma se consume como especia. La cúrcuma contiene una clase de compuestos conocidos como curcuminoides. Son fuertes antioxidantes.

La curcumina es el principal curcuminoide identificado por tener propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias y antiproliferativas.

En su artículo 'La curcumina y las células cancerosas: ¿de cuántas maneras puede el curry matar selectivamente las células tumorales?' Ravindran et al han analizado cómo la curcumina rediseña y cambia la configuración de las células cancerosas de manera que se vuelven mortales y sufren apoptosis.

La curcumina controla directa o indirectamente genes o productos genéticos en las vías de muerte celular y emplea múltiples métodos mediante los cuales provoca la apoptosis.

Dado que tiene un enfoque multidireccional, revierte la resistencia a los medicamentos y es poco probable que las células cancerosas desarrollen resistencia a la curcumina.

Los autores de este artículo han enumerado más de 30 vías apoptóticas que regula la curcumina y demuestran su potencial terapéutico en 30 tipos de cáncer.

Otra buena lectura sobre este tema es 'Modulación de vías antiapoptóticas y de supervivencia por la curcumina como estrategia para inducir la apoptosis en células cancerosas' de Reuter et al.

Analizaremos algunos mecanismos mediante los cuales la curcumina rediseña o reprograma las células cancerosas de forma selectiva.

1. La curcumina activa señales dentro de las células cancerosas para iniciar la muerte celular.

Esta vía apoptótica se produce a través de las unidades mitocondrias que se encuentran dentro de la célula y se conocen como la central eléctrica de la célula. Los desencadenantes de esta vía incluyen daño al ADN, niveles reducidos de oxígeno, pérdida de factores de supervivencia celular, etc.

Algunos de los objetivos que manipula la curcumina en esta vía incluyen:

• Familia de proteínas Bcl-2: estas proteínas favorecen la apoptosis o la muerte celular.
• Formación de especies reactivas de oxígeno: estos compuestos causan daño tisular y muerte celular.
• La liberación de factores inductores de apoptosis (AIF)
• Detener el desarrollo de células entre etapas del ciclo celular
• Restauración de la función de la proteína p53 o proteína supresora de tumores.

Se ha demostrado que estos mecanismos terapéuticos de la curcumina son eficaces en el cáncer de piel, cáncer de mama, leucemia, carcinoma de células basales, etc.

¿Qué quiere decir esto?
La curcumina actúa sobre la vía apoptótica intrínseca, vía que depende de señales internas para iniciar la muerte celular. Provoca la producción de especies reactivas de oxígeno o restaura la función de la proteína supresora de tumores en las células cancerosas para que mueran y el cáncer regrese.

2. La curcumina actúa sobre las vías externas de muerte celular para matar las células tumorales.

La vía extrínseca depende de la activación de receptores de muerte que son proteínas que se expresan en la superficie celular de una célula que va a ser destruida.

Los ligandos de muerte son compuestos que se unen a estos receptores, los activan y provocan la apoptosis.

Aquí la curcumina modula los siguientes componentes:

• Inducción de receptores de muerte como el receptor Fas, el receptor del factor de necrosis tumoral
• Activación de enzimas conocidas como caspasas que juegan un papel importante en la apoptosis, necrosis e inflamación.
• Inhibición de mTOR, una enzima que regula el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular.

Estos mecanismos terapéuticos de la curcumina se han observado en melanoma humano, cáncer de colon, cáncer de próstata, etc.

¿Qué quiere decir esto?
La curcumina también actúa sobre desencadenantes externos (factores presentes fuera de las células) para estimular la apoptosis y matar selectivamente las células cancerosas.

3. La curcumina bloquea la actividad de las vías de supervivencia celular.

Dos de las principales vías bioquímicas implicadas en la supervivencia celular son las vías de señalización del factor nuclear kappa B y Akt.

El factor nuclear kappa B es un factor importante que controla la inflamación, la supervivencia celular, la diferenciación y la apoptosis.

La curcumina suprime la actividad de este factor, detiene el crecimiento celular e induce la apoptosis. Este mecanismo se ha observado en cáncer de vejiga, metástasis de cáncer de mama, mieloma múltiple, etc.

La vía de señalización de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K/Akt) también es crucial para muchos aspectos del crecimiento y la supervivencia celular y con frecuencia se altera en los cánceres humanos. La activación del factor Akt inhibe la apoptosis.

Se ha demostrado que la curcumina inhibe la activación de Akt y actúa sobre otros objetivos en esta vía para provocar la apoptosis.

¿Qué quiere decir esto?
Además de regular las vías de muerte celular, la curcumina también actúa inhibiendo las vías de supervivencia celular para sensibilizar a las células cancerosas hacia la muerte celular.

¿Cuáles son los diferentes objetivos que modula la curcumina para inducir la apoptosis en células cancerosas?

Aquí está la lista de 32 objetivos moleculares que la curcumina modula para causar la muerte celular en las células cancerosas. Puede encontrar los detalles de estos mecanismos en La curcumina y las células cancerosas: ¿De cuántas maneras puede el curry matar las células tumorales de forma selectiva? .

S.No	objetivo molecular	Función
1.	Activación de caspasa	Las caspasas son enzimas que son muy esenciales para la muerte celular.
2.	Inducción del receptor de muerte	Los receptores de muerte son proteínas en vías bioquímicas que, cuando se activan, favorecen la muerte celular.
3.	Activación del receptor Fas	El receptor Fas activa las señales de apoptosis.
4.	Actividad creciente de p53	p53 es una proteína supresora de tumores cuya activación inhibe el desarrollo de tumores.
5.	Liberación del factor inductor de apoptosis	Los factores inductores de apoptosis (AIF) se liberan de las mitocondrias (centro de energía de la célula) para estimular la apoptosis.
6.	Regulación del ciclo celular	El ciclo celular consta de varias fases de desarrollo celular. La interrupción de cualquier etapa puede inhibir el crecimiento celular.
7.	Inhibición de la activación de P13K-AKT	Akt es una enzima crítica en las vías boquímicas involucradas en la proliferación celular, la apoptosis y la angiogénesis (suministro de sangre).
8.	Inhibición de mTOR	El objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) es una proteína que regula el crecimiento celular, la proliferación celular, la supervivencia celular, la autofagia, etc.
9.	Reducir la actividad de los receptores de andrógenos.	Los receptores de andrógenos son proteínas que desempeñan un papel importante en los cánceres sensibles a las hormonas, como el cáncer de próstata.
10.	Inhibición de los factores de crecimiento y sus receptores.	Los factores de crecimiento, como su nombre indica, juegan un papel importante en la supervivencia y el desarrollo celular.
11.	Inhibición de AMPK	La proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina 5' es una enzima que regula el equilibrio energético celular. Su inactivación puede afectar la tasa de proliferación.
12.	Inhibición de las enzimas COX y LOX.	COX y LOX son enzimas involucradas en la inflamación y apoyan el desarrollo de tumores.
13.	Inhibición de la ornitina descarboxilasa	La ornitina desacarboxilasa es una enzima que participa en la formación de ADN y la formación de antioxidantes. La inhibición de su actividad conduce a la formación de especies reactivas de oxígeno dañinas.
14.	Inhibición de la esfingomilinasa ácida.	La esfingomilinasa ácida es un conjunto de enzimas responsables del mantenimiento de la estructura celular.
15.	Inhibición de la fosfolipasa D	La fosfolipasa D es una enzima que protege a las células de la apoptosis.
dieciséis.	Inhibición de la tiorredoxina reductasa	La tioredoxina reductasa es una enzima que favorece el crecimiento y la supervivencia celular y su inhibición provoca la muerte celular.
17.	Inhibir la activación de STAT 3	La mutación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) contribuye a la inflamación y al desarrollo del cáncer.
18.	Activación de la quinasa c-Jun	Las c-Jun Kinasa son un conjunto de enzimas liberadas en el sistema celular y desempeñan un papel importante en la vía apoptótica.
19.	Inducción de la fragmentación del ADN.	La degradación del material del ADN altera la supervivencia celular.
20.	Daño directo al ADN	El daño directo al ADN conduce posteriormente a la muerte celular.
21.	Agotamiento de iones de calcio intracelular	El agotamiento de los iones de calcio intracelular provoca una señal de apoptosis.
22.	Activando las mitocondrias	La mitocondria es una estructura dentro de esa célula que se ocupa del equilibrio energético y participa en la diferenciación y muerte celular.
23.	Inhibición de la glioxalasa	La glioxilasa es una enzima desintoxicante cuya inhibición resulta en una acción antiinflamatoria y antitumoral.
24.	Supresión de proteínas antiapoptóticas	La desactivación de proteínas que no favorecen la muerte celular puede sensibilizar y matar las células tumorales.
25.	Unión a microtúbulos	Los microtúbulos, como su nombre indica, son estructuras pequeñas en forma de tubos que mantienen la estructura celular y los procesos celulares. El deterioro de su actividad puede afectar el desarrollo celular.
26.	Activación del proteasoma	Los proteosomas son complejos proteicos en las células que degradan las proteínas dañadas y esto indirectamente juega un papel importante en el ciclo celular.
27.	Mecanismos pro/antioxidantes	El equilibrio entre los agentes prooxidantes y antioxidantes en la célula puede alterarse para aumentar la sensibilidad al tratamiento del cáncer.
28.	Autofagia	La autofagia es una forma de muerte celular en la que las células se autodestruyen y su contenido es consumido por los orgánulos celulares.
29.	Inhibición del factor nuclear kappa B	El factor nuclear kappa B es una proteína muy importante implicada en la inflamación, la diferenciación celular, el crecimiento y la muerte.
30.	Inhibición de la señalización de Wnt/beta-catenina	La señalización de Wnt/beta-catenina es una vía que juega un papel importante en el desarrollo y la regeneración; su actividad se ve afectada en las células cancerosas.
31.	Activación de Nrf2	Nrf2 es un factor que controla la actividad de las enzimas antioxidantes y puede regular positivamente la defensa antioxidante.
32.	Inhibición de hTERT	TERT es una enzima esencial para empaquetar el material genético de las células y, por tanto, influye en la supervivencia celular.

¿Cómo mata la curcumina selectivamente las células tumorales y no las normales?

No se comprende completamente por qué la curcumina mata selectivamente las células tumorales y no las células normales, pero los investigadores han propuesto algunas razones:

La absorción de curcumina es mayor en las células tumorales que en las células normales.

El nivel de enzima glutatión es más bajo en las células tumorales que en las células normales, lo que las sensibiliza hacia la actividad anticancerígena de la curcumina.

La mayoría de las células tumorales, pero no las células normales, expresan altos niveles de factor nuclear kappaB (una proteína que sirve como control maestro del crecimiento y la muerte celular) y la curcumina suprime su actividad.

De esta manera, la curcumina mata las células tumorales y también protege a las células normales de la toxicidad de la quimioterapia y la radioterapia.

¿Qué quiere decir esto?
La curcumina mata selectivamente únicamente las células tumorales. Las células normales no se ven afectadas y la curcumina las protege de la toxicidad inducida por la terapia contra el cáncer.

¿La curcumina ejerce actividad anticancerígena a través de otras formas de muerte celular?

Sí. Le sorprendería saber que la apoptosis no es la única forma de muerte celular que la curcumina induce en las células cancerosas.

La catástrofe mitótica es un tipo de muerte celular que se produce debido a errores en el ciclo celular.

El ciclo celular es una serie de etapas por las que pasa una célula para desarrollarse por completo. La curcumina induce este tipo de muerte celular en el cáncer de mama y el cáncer de esófago.

La autofagia es un tipo de muerte celular en la que la célula es consumida por sus propios orgánulos. Se descubrió que la curcumina inicia la autofagia en el cáncer de esófago y los gliomas malignos.

¿Qué quiere decir esto?
La curcumina destruye las células cancerosas mediante formas de muerte celular distintas de la apoptosis.

¿Cuáles son las aplicaciones prácticas de la capacidad de la curcumina para reprogramar células cancerosas?

La capacidad de la curcumina para reprogramar las células cancerosas y sensibilizarlas a la apoptosis aumenta su potencial terapéutico como agente anticancerígeno.

El ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) es una molécula que se une a los receptores de muerte DR4 y DR5 e induce la apoptosis en varios tumores.

Se ha descubierto que la curcumina sensibiliza las células de cáncer de ovario, las células de cáncer de próstata y las células de glioma maligno quimiorresistentes.

La curcumina revierte la quimiorresistencia. También aumenta la sensibilidad a agentes quimioterapéuticos como Taxol, Vinorelbina, Oxaliplatino, FOLFOX, gemcitabina, paclitaxel y también protege de su toxicidad.

¿Qué quiere decir esto?
Al sensibilizar las células cancerosas a la apoptosis, la curcumina revierte la resistencia a los medicamentos y aumenta la eficacia terapéutica de los medicamentos contra el cáncer.

Conclusión

La curcumina tiene un papel multifacético en el tratamiento del cáncer. Es bastante fascinante saber que la curcumina puede reprogramar células cancerosas inmortales y sensibilizarlas hacia la apoptosis o la muerte celular.

En términos simples, la curcumina hace que las células tumorales sean vulnerables al tratamiento del cáncer.

Las investigaciones demuestran que la curcumina manipula más de 20 objetivos para provocar apoptosis y esta es la razón por la cual las células cancerosas no desarrollan resistencia a ella.

Al reconfigurar la vía bioquímica de las células, la curcumina revierte la resistencia a los medicamentos, aumenta la sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos y también sirve como agente quimiopreventivo (prevención del cáncer).

Curiosamente, su acción reprogramadora se limita únicamente a las células tumorales. La curcumina no afecta las células normales; mata selectivamente las células tumorales y protege las células normales.